Danielle Posthuma

over het bewust opzoeken van blinde vlekkken

Danielle Posthuma

Danielle Posthuma (1972) is hoogleraar genetica van complexe eigenschappen aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. Zij onderzoekt de genetische basis van breinfuncties en oorzaken van neurologische aandoeningen zoals autisme, slapeloosheid en Alzheimer. Posthuma zat in de adviescommissie voor de Ammodo Science Award for fundamental research 2021.

Allereerst: wat is jouw achtergrond?

Ik ben met psychologie begonnen en daarbinnen heb ik uiteindelijk twee afstudeerrichtingen gedaan: de klinische psychologie en de meer biologische kant van de psychologie. Beiden vond ik interessant. Daarna heb ik nog een master medische antropologie gedaan, ook omdat ik het leuk vond om te reizen. Toen ben ik gepromoveerd in de statistische genetica: een vakgebied dat onderzoekt in welke mate verschillen tussen mensen bepaald worden door ons genenpakket. Het is een veld waarbinnen de laatste decennia spectaculaire ontwikkelingen hebben plaatsgevonden en waarin wat we nu doen twintig jaar geleden nog science fiction was. Mijn huidige onderzoek bevindt zich op het snijvlak van genetica en neurowetenschappen: ik onderzoek de genetische basis van hersenaandoeningen zoals schizofrenie, depressie, slapeloosheid, en de ziekte van Alzheimer.

Kan je meer vertellen over de ontwikkeling van jouw veld?

Toen ik twintig jaar geleden promoveerde waren door het Human Genome Project voor het eerst alle genetische varianten van het menselijke DNA in kaart gebracht. Dat betekende een aardverschuiving voor de genetica. Het leidde tot veel onderzoek waarin genetische variatie kon worden gelinkt aan verschillen tussen mensen. Zoals verschil in bepaalde eigenschappen of in het risico op een bepaalde ziekte. Dit bracht ook aan het licht hoe genetisch complex bepaalde aandoeningen zoals schizofrenie, depressie en de ziekte van Alzheimer zijn. De meeste zeldzame ziektes die door één of enkele risicogenen worden beïnvloed zijn inmiddels in kaart gebracht, maar bij het ontstaan van complexe aandoeningen zoals psychiatrische ziektes zijn vaak duizenden genen betrokken. Dat bemoeilijkt het vervolgonderzoek naar hóe deze genen de ziekte beïnvloeden.

Regelmatig staat er in de krant: ‘Zes nieuwe schizofrenie-genen ontdekt’, of ‘Extra Alzheimer-gen gevonden’. Waar staat dat onderzoek nu?

Het feit dat er in rap tempo genen zijn aangewezen die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van hersenaandoeningen, betekent nog niet dat we weten wat er precies misgaat in de hersencellen. We weten bijvoorbeeld dat bepaalde varianten van genen vaker voorkomen bij mensen die last hebben van depressie, schizofrenie en verslaving. We willen nu een stap verder gaan en aantonen of die genen causaal betrokken zijn, en zo ja, hoe die genen zorgen dat de een wel een depressie krijgt en de ander niet. Of waarom de een wel verslaafd raakt en een ander niet. We kennen simpel gezegd het beginstuk – de DNA-afwijkingen – en het eindstuk – de symptomen van een ziekte. Maar het deel daar tussenin ontbreekt: wat gebeurt er op celniveau in de hersenen?

Hoe doen jullie het onderzoek precies?

Mijn team doet onderzoek met databases waarin genetische informatie van miljoenen mensen is samengebracht. Door deze data te analyseren kan heel nauwkeurig in kaart gebracht worden welke genen betrokken zijn bij hersenaandoeningen. Het soort datasets waarmee we werken is een spreadsheet met zo’n 10 miljoen kolommen (de DNA-letters) en 100 duizend rijen (mensen die hun DNA hebben afgestaan). De afgelopen decennia is de rekenkracht van computers exponentieel toegenomen waardoor steeds grotere DNA-verzamelingen kunnen worden geanalyseerd. Tegenwoordig gebruiken we een supercomputer om deze data te verwerken.

Hoe stel je de genetische oorsprong van mentale stoornissen betrouwbaar vast?

Allereerst kijken we puur statistisch naar de verschillen in het DNA tussen gezonde personen en mensen met aandoeningen zoals schizofrenie of depressie. Is er een genetische variant die vaker of juist minder vaak voorkomt in de zieke mensen dan in de gezonde? Op de computer draaien we miljoenen testen en daar rollen dan vaak honderden of duizenden genetische varianten uit die allemaal een statistische associatie met de ziekte tonen. Zo was ik als onderzoeksleider betrokken bij een grote genetische studie naar schizofrenie. We vonden honderden risicogenen voor het ontstaan van schizofrenie. Deze genen zorgen er normaal gesproken voor dat hersencellen efficiënt informatie uitwisselen. Veranderingen in de genen kunnen waarschijnlijk bijdragen aan het ontstaan van de psychische aandoening. Als volgende stap willen we nu gaan uitzoeken hoe die genen samen precies schizofrene symptomen veroorzaken. De vraag is dus wat er precies op celniveau gebeurt. Om die achterliggende biologische processen in de cel te ontrafelen werken we als genetici samen met neurobiologen.

Waarom is die stap van genetica naar neurobiologie zo belangrijk?

In iedere cel van je lichaam zitten genen. Die genetische informatie bevat de blauwdruk voor eiwitten die ervoor zorgen dat cellen hun functie kunnen uitoefenen. Als er een foutje zit in één of meerdere genen kan het zijn dat bepaalde eiwitten niet of verkeerd worden aangemaakt. Soms leidt dat tot ziekte, al hoeft dat niet altijd het geval te zijn. De statistische genetica kan weliswaar opsporen in welk stuk van het DNA een genetische fout zit, maar niet verklaren hoe zo’n genetische fout leidt tot het ontbreken of het slecht werken van een eiwit, en hoe dat vervolgens leidt tot een ziekte. De neurobiologie kan wél uitzoeken welke biologische processen in de hersenen verstoord worden en tevens of die te herstellen zijn, bijvoorbeeld met medicijnen. Pas als we die biologische mechanismen doorgronden kunnen we gerichte therapieën ontwikkelen die ingrijpen op het juiste systeem in het brein.

Is uitzicht op die therapieën een drijvende kracht achter jouw fundamentele onderzoek?

In eerste instantie wil ik de genetische puzzelstukjes in elkaar kunnen leggen en biologisch begrip van een ziekte verkrijgen. Daarnaast wil ik kunnen voorspellen wie ziek wordt en wie niet. Voor cardiovasculaire aandoeningen of voor borstkanker bijvoorbeeld kan al best redelijk met genetische informatie voorspeld worden of iemand een verhoogde kans heeft om ziek te gaan worden. Voor de psychische aandoeningen waar ik onderzoek naar doe is dat op dit moment nog lastiger omdat die door zo enorm veel genen en varianten worden beïnvloed. Daarvoor nieuwe methoden ontwikkelen, data combineren en analyses draaien is wat ik als wetenschapper het meest interessant vind. Tegelijkertijd is het ontwikkelen van medicijnen voor psychische aandoeningen ook belangrijk. Binnen ons team hebben we daarom een denktank die potentiële aanknopingspunten voor nieuwe therapieën signaleert. Dat kan waardevolle informatie zijn voor de farmaceutische industrie om mee verder te gaan.

Waarom werk je graag samen met andere disciplines?

Ik heb inmiddels voldoende overzicht over mijn eigen veld om te kunnen vragen: wat heb ik nodig van andere velden? Inmiddels werk ik samen met een interdisciplinair team van wiskundigen, biologen, bio-informatici, psychologen en stamcelbiologen. Praten met onderzoekers uit andere velden is niet altijd even makkelijk omdat je soms letterlijk een andere taal gebruikt, of dezelfde woorden betekenen net iets anders. Maar ik werk nu alweer tien jaar samen met neurowetenschappers dus we begrijpen elkaar inmiddels een stuk beter.

Hoe zorg je ervoor dat je de juiste vragen stelt?

Cruciaal voor vernieuwing in de wetenschap is om je te blijven afvragen: heb ik nog de juiste onderzoeksdoelen? En is de manier waarop ik ze probeer te bereiken nog steeds de beste route? Het is belangrijk om goed in de gaten te houden of je nog op het juiste pad zit en welke kant het onderzoek op moet. Soms kom ik tot de conclusie dat we een nieuw vakgebied bij een project moeten betrekken. Het inlezen in een nieuw veld vraagt tijd maar levert ook veel nieuwe inzichten op. Het kan dus constructief zijn om je te realiseren wat je nog niet weet. Die verwondering moet je als wetenschapper blijven cultiveren.

Is dat ook de kracht van ongebonden fundamentele wetenschap?

Absoluut. Als wetenschappers werken we binnen een bepaald paradigma van denkkaders die vanzelfsprekend zijn geworden. Je moet voortdurend bevragen of die aannames nog kloppen en de blinde vlekken bewust opzoeken. Om ruimte te maken voor nieuwe ideeën moet je af en toe durven zeggen: eigenlijk snap ik dit niet helemaal, eigenlijk past het niet. Juist waar het wringt kan je grenzen verleggen. Als een autoriteit in het veld iets presenteert moet niet bij voorbaat gedacht worden dat het wel zal kloppen. Dat helpt de wetenschap niet vooruit. Tegen nieuwe studenten die bij de groep komen zeg ik daarom altijd: stel vragen over alles wat je opvalt en waarvan wij doen alsof het normaal is. Open blijven staan voor nieuwe perspectieven houdt ons scherp. Alleen als je buiten het paradigma durft te denken kan je in de wetenschap écht grenzen verleggen.

Als wetenschapper op hoog niveau draag je ook bij door mensen op te leiden. Is dat belangrijk voor je?

Als ik iets doe dan wil ik het mijn volledige aandacht geven, dus als dagelijks begeleider leid ik zelf maximaal drie promovendi per keer op. Ik ben altijd erg dankbaar voor hun toewijding in de vier jaar dat ze met ons meewerken en ik stimuleer ze om kritisch te blijven. Er is hiërarchie in de wetenschap maar die moet junior onderzoekers niet tegenhouden om zelf na te denken. Je hebt er niets aan als je allemaal klonen opleidt. Ze horen juist boven jou uit te stijgen. Als promovendi een mooi paper publiceren schuif ik ze graag naar voren, bijvoorbeeld door over ze te tweeten of ze op een congres te laten spreken. Vaak worden ze dan al snel weggeplukt en gerekruteerd door andere groepen. Uiteraard vind ik het jammer om mensen weer kwijt te raken maar voor hun academische ontwikkeling is het belangrijk om uit te vliegen. Uiteindelijk ben ik trots als ze ergens anders heel goed terecht komen.

Je zat in de Biomedical Sciences adviescommissie van de Ammodo Science Award for fundamental research. Hoe bepaal je aan welke kandidaat de prijs goed besteed is?

We hebben gezocht naar gedreven en vernieuwende onderzoekers. Ik vind het belangrijk dat iemand zijn/haar eigen weg volgt en buiten de gebaande paden durft te treden. Dat vind ik zelf ook belangrijk bij het aannemen van promovendi. Iemand kan ontzettend slim en ambitieus zijn maar die verwondering en de bereidheid om ergens helemaal in te duiken, dat maakt het verschil. Zelf heb ik dat ook: als ik ergens enthousiast over ben dan kan ik mezelf erin verliezen. Op een gegeven moment ben je dan tien uur verder, heb je niet gegeten maar wel bergen werk verzet omdat je alles hebt gelezen wat los en vast zit. Die momenten maken wetenschap voor mij de moeite waard. Dat hoop ik ook te zien bij de laureaten: is het iemand die er echt voor gaat en de wetenschap vooruit kan duwen?

Wat is je droom voor de toekomst?

Ik zou het heel mooi vinden als we over tien of vijftien jaar tenminste één hersenaandoening beter begrijpen en het liefste ook beter behandelen. Dat we kunnen zeggen: dit gaat er fout op DNA-niveau, daardoor werkt dit minder goed in de hersenen, en daardoor worden deze mensen ziek. Dat vind ik het allerbelangrijkste, dat we onze fundamentele inzichten uiteindelijk vertalen in het oplossen van ziektes.

Foto’s: Florian Braakman